[摘要] 目的 研究國產(chǎn)外源性肺表面活性物質(zhì)(珂立蘇)對新生兒重癥感染性肺炎的治療效果。方法 研究對象為來自中國 5 家醫(yī)院的 208 例重癥感染性肺炎新生兒，在入院時根據(jù)家長意愿給予常規(guī)治療(對照組，81 例)和珂立蘇治療 + 常規(guī)治療(珂立蘇組，127 例)，比較兩組患兒入院時對氧的依賴程度、治療前后動脈血氣分析結(jié)果及肺臟超聲表現(xiàn)的變化、機械通氣時間、住院時間、住院費用、并發(fā)癥及預(yù)后等。結(jié)果 入院時珂立蘇組吸入氧濃度明顯高于對照組，動脈血氧分壓明顯低于對照組，二氧化碳分壓明顯高于對照組，氧合指數(shù)明顯低于對照組(P<0.01)。治療 1 h 后，兩組患兒動脈血氣和氧合狀態(tài)均得到改善，且珂立蘇組改善狀況顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。補充珂立蘇后 4~6 h，患兒肺部實變程度顯著減輕。與對照組比較，珂立蘇組機械通氣時間、住院時間均明顯縮短，而兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，預(yù)后均良好。結(jié)論 珂立蘇治療能顯著改善新生兒重癥感染性肺炎患兒的氧合狀態(tài)，減輕肺實變程度，縮短患兒機械通氣時間和住院時間，值得臨床推廣應(yīng)用。

　　[關(guān)鍵詞] 感染性肺炎;肺表面活性物質(zhì);珂立蘇;多中心研究;新生兒

　　外源性肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant, PS)可顯著降低新生兒，尤其早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)的發(fā)生率或減輕其病情程度，改善患兒預(yù)后 , 目前幾乎成為 RDS 預(yù)防和治療的常規(guī)用藥被廣泛應(yīng)用，并被寫入多個指南 [1-4]。近 10 年來，國產(chǎn)外源性 PS(珂立蘇，calsurf)也被廣泛應(yīng)用于新生兒 RDS 的預(yù)防和治療，同樣取得了顯著效果 [5-8]，且得到多中心臨床研究的驗證 [6]。

　　近年來，已有使用外源性 PS 治療新生兒重癥肺炎的報道，顯示外源性 PS 在促進患兒病情恢復(fù)方面具有一定效果 [9-10]。但尚缺乏系統(tǒng)、前瞻性、多中心、大樣本研究進一步驗證。肺炎、尤其重癥感染性肺炎，是我國新生兒住院和新生兒呼吸衰竭的第一位原因、新生兒死亡的第二位原因[11-13]。因此，通過多中心研究進一步明確外源性 PS 對新生兒重癥肺炎的療效具有重要臨床價值。意大利學(xué)者 Facco 等 [14] 利用氣相色譜和氣相色譜 - 質(zhì)譜分析技術(shù)對 31 例需要接受呼吸機治療的足月和近足月兒 PS 的主要成分——不飽和二棕櫚酸磷脂酰膽堿(disaturated-phosphatidylcholine)藥代動力學(xué)進行了研究，在活體內(nèi)證實了重癥肺炎患兒存在 PS 的缺乏。因此，我們推測補充外源性 PS 將有助于促進重癥肺炎患兒的恢復(fù)。為此，本項目組織了國內(nèi) 5 家�？漆t(yī)院的新生兒科對國產(chǎn)外源性 PS [ 珂立蘇(calsurf)，北京雙鶴現(xiàn)代醫(yī)藥技術(shù)有限責(zé)任公司 ] 治療新生兒重癥肺炎的效果進行了前瞻性臨床研究，報道如下。

　　1　資料與方法

　　1.1　研究對象及分組

　　2017 年 1 月至 2018 年 6 月間，在北京市朝陽區(qū)婦幼保健院、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院、上海市兒童醫(yī)院和西北婦女兒童醫(yī)院等 5 家醫(yī)院新生兒科和新生兒重癥監(jiān)護室住院、且符合以下條件者列為研究對象：(1)根據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，診斷為感染性肺炎(包括宮內(nèi)感染性肺炎和社區(qū)獲得性肺炎，不包括院內(nèi)感染性肺炎);(2)符合美國兒童感染病協(xié)會關(guān)于兒童重癥肺炎的診斷標準，即具有一項或一項以上主要指標(有創(chuàng)機械通氣、液體復(fù)蘇難以糾正的休克、急需無創(chuàng)正壓通氣、低氧血癥要求吸入氧濃度大于一般護理單元提供的氧濃度)或具有兩項或兩項以上次要指標(呼吸頻率增加、呼吸暫停、呼吸做功增加、氧合指數(shù) <250、肺多野浸潤、兒童早期預(yù)警評分 >6 分、意識狀態(tài)改變、低血壓、胸腔積液、合并異常血紅蛋白 SS 或免疫抑制或免疫缺陷、不能解釋的代謝性酸中毒)[15]。為盡可能縮小各協(xié)作機構(gòu)之間可能存在的納入標準的偏差，本研究所采用的重癥肺炎診斷標準為滿足該標準中主要標準的第一條，即入院時需要接受有創(chuàng)機械通氣，或次要標準中需無創(chuàng)機械通氣 + 氧合指數(shù) <250。在患兒入院時根據(jù)家長意愿，同意接受珂立蘇治療者為觀察組，不同意接受珂立蘇治療者為對照組。

　　1.2　治療方法兩組患兒入院后均常規(guī)給予機械通氣及抗生素治療等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，珂立蘇組于患兒入院后給予氣管插管，在正壓通氣下將珂立蘇 70~100 mg/kg 分次注入至肺內(nèi)。為保證 PS 在肺內(nèi)充分均勻分布，一般每次注入 70 mg，正壓通氣 10 min 后，再注入另外 70 mg 直至注射完畢，并繼續(xù)正壓通氣 10 ~20 min 后，根據(jù)患兒情況適當(dāng)下調(diào)呼吸機參數(shù)或改為無創(chuàng)機械通氣。 1.3 　觀察指標(1)入院時對氧的依賴程度(即維持經(jīng)皮血氧飽和度正常需要吸入的氧濃度);(2)治療前和治療后 1 h 患兒對氧依賴程度的變化及動脈血氣變化;(3)機械通氣時間和住院時間;(4)主要并發(fā)癥，如氣胸、肺出血、繼發(fā)性 RDS、持續(xù)性肺動脈高壓、三級以上顱內(nèi)出血等的發(fā)生率(入院時已經(jīng)發(fā)生者不包括在內(nèi));(5)住院費用;(6)珂立蘇補充前和補充后 4~6 h 肺臟超聲變化;(7)預(yù)后(治愈率、病死率等)。

　　1.4　統(tǒng)計學(xué)分析

　　采用 SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率(%)表示，組間比較采用 χ 2 檢驗。計量資料以均值 ± 標準差(x±s)表示，組間比較采用成組或配對資料的 t 檢驗。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　2　結(jié)果

　　2.1　兩組患兒基本情況的比較

　　符合納入標準且資料較完整的新生兒共 208 例，其中珂立蘇組 127 例(年齡 10 min~22 d)，對照組 81 例(年齡 0.5 h~21 d)。兩組患兒性別分布、胎齡、出生體重、出生方式、早產(chǎn)與足月兒構(gòu)成比的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。兩組患兒中，早產(chǎn)兒及足月兒一般情況的比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表 2。

　　

　　2.2　兩組患兒入院時氧依賴程度及珂立蘇治療前后動脈血氣結(jié)果

　　由表 1 和表 2 可知，兩組患兒胎齡、出生體重及早產(chǎn)與足月的構(gòu)成等基本情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，故在下面的分析中，兩組早產(chǎn)兒與足月兒資料綜合在一起進行分析。

　　為觀察珂立蘇對重癥肺炎患兒動脈血氣的改善情況，本研究對兩組患兒入院時(治療前)及治療后 1 h 動脈血氣的變化進行了比較，結(jié)果見表 3。

　　

　　從表 3 可以看出：珂立蘇治療組在入院時(治療前)對氧的需求更高(需要吸入更高濃度的氧)，但 PaCO2更高，PaO2更低，氧合指數(shù)更低(P<0.05)，提示該組患兒整體病情更重。治療 1 h 后，兩組患兒動脈血氣分析結(jié)果均明顯改善(PaO2、PaCO2 恢復(fù)正常)，氧合指數(shù)明顯升高(P<0.05);珂立蘇組氧合指數(shù)高于對照組(P<0.05)。

　　2.3　珂立蘇治療前后肺臟超聲變化

　　本研究對兩組 72 例(珂立蘇組 40 例、對照組 32 例)重癥肺炎患兒進行了動態(tài)肺臟超聲檢查，在入院時(治療前)肺臟超聲均表現(xiàn)為大面積肺實變伴支氣管充氣征、胸膜線模糊或消失、 A- 線消失。入院后，珂立蘇組患兒在接受珂立蘇治療 4~6 h 后肺實變即明顯減輕，而對照組在治療 12~24 h 后才有明顯變化。

　　典型病例介紹：患兒男，胎齡 39+2 周，剖宮產(chǎn)出生，出生體重 3720 g。因咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難 3 d 于生后 17 d 入院。入院時 T 38.5℃，雙肺聞及密集細濕性啰音。入院時動脈血氣分析：pH 7.17，PaO2 48.6 mm Hg，PaCO2 62.7 mm Hg，SaO2 80%，乳酸 6.6 mmol/L，BE -8.9 mmol/L。血常規(guī) WBC 23.5×109 /L，N 81%，CRP 66.8 mg/L， 降 鈣素原 11.3 ng/mL。肺臟超聲(寬景成像)顯示雙肺邊緣不規(guī)則的大面積實變區(qū)伴支氣管充氣征、胸膜線消失或模糊、A- 線消失(圖 1A)。給予珂立蘇 280 mg 氣管內(nèi)注入，1 h 后復(fù)查肺臟超聲，顯示雙肺肺實變明顯減輕(圖 1B);1.5 d 后肺臟超聲顯示肺實變完全消失，恢復(fù)正常(圖 1C)。

　　

　　2.4　兩組機械通氣時間、并發(fā)癥、住院時間、住院費用及預(yù)后比較

　　從表 4 可見，兩組患兒預(yù)后均良好，但使用珂立蘇治療能夠縮短患兒機械通氣時間和住院時間，并使患兒住院費用降低近 10%;兩組患兒并發(fā)癥的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

　　

　　3　討論

　　重癥肺炎常導(dǎo)致內(nèi)源性 PS 缺乏和 / 或其活性不足，其主要原因與機制包括細菌(或其他病原微生物)感染與炎癥反應(yīng)直接導(dǎo)致肺泡Ⅱ型細胞損傷;大量炎癥細胞聚集和炎癥因子釋放，通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致彌漫性肺泡損害;感染引起的缺氧、酸中毒等可抑制 PS 的合成、釋放及其功能;肺泡 - 毛細血管滲透性增加，血漿蛋白等成分進入肺泡破壞 PS 的性質(zhì)，并引起嚴重的非心源性肺水腫;如發(fā)生肺出血等并發(fā)癥，則血液中的某些成分如血紅蛋白、紅細胞等可使 PS 滅活;肺內(nèi)液體增多可導(dǎo)致 PS 釋放減少及 PS 失活;此外，隨病程進展，PS 的消耗增加及嬰兒對 PS 的需要量增加等，均可使重癥肺炎患兒發(fā)生 PS 缺乏或活性不足，尤其 Facco 等 [14] 的體內(nèi)研究，進一步證實了重癥感染性肺炎患兒存在 PS 的嚴重缺乏，為重癥肺炎患兒補充外源性 PS 治療提供了理論支持。

　　本多中心研究結(jié)果表明，重癥肺炎患兒補充外源性 PS 對促進其恢復(fù)具有重要作用，如能夠迅速降低患兒對氧的需求、迅速改善患兒動脈血氣分析(如降低 PaCO2、提高 PaO2 等)及改善患兒氧合狀態(tài)，進而縮短患兒機械通氣時間和住院時間，并在一定程度上降低患兒住院費用。

　　此外，本研究顯示，珂立蘇治療組患兒在入院時對氧的需求更高，且 PaCO2 更高、PaO2 更低，氧合指數(shù)更低，說明該組患兒在入院時病情程度更為嚴重。但兩組患兒氣胸、肺出血、持續(xù)性肺動脈高壓、繼發(fā)性 RDS 及三級以上顱內(nèi)出血等并發(fā)癥的發(fā)生率與對照組相比并無明顯差異，提示珂立蘇治療有降低重癥肺炎患兒嚴重并發(fā)癥發(fā)生率的趨勢，這也是本組患兒病情較重，但呼吸機使用時間較短、住院時間也較短的原因之一。

　　近年來，肺臟超聲已成功用于診斷新生兒肺炎 [16-17] 及其他肺臟疾病，具有準確、可靠、無射線損害、可在床邊開展、便于動態(tài)觀察等優(yōu)點。本研究對 72 例患兒進行了肺部超聲檢查，發(fā)現(xiàn)補充外源性 PS 能使重癥肺炎患兒的肺部實變程度迅速減輕、肺部超聲影像學(xué)變化迅速改善，可用于指導(dǎo)治療和病情觀察，建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)開展。

　　本組病例中有 22 例需要第 2 次或第 3 次使用珂立蘇，重復(fù)用藥率為 17.3%。重復(fù)用藥的可能原因有：(1)患兒入院時病情過于嚴重;(2)開始給予外源性 PS 的時間太遲;(3)首次劑量嚴重不足;(4)隨著病情進展、肺部病理改變加重、自身 PS 進一步減少;(5)PS 失活。因此，在對重癥感染性肺炎患兒給予外源性 PS 治療過程中，需要關(guān)注上述因素。

　　總之，本多中心前瞻性研究結(jié)果表明，珂立蘇用于新生兒重癥感染性肺炎的治療具有良好效果，證實外源性 PS(珂立蘇)可用于新生兒重癥肺炎的治療，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究的主要局限性在于系非隨機對照研究，可能會造成一定程度的結(jié)果偏差;觀察的指標尚不夠深入、系統(tǒng)和細化，有待于在今后的研究中加以改進。

　　[參　考　文　獻]

　　[1] Sweet DG, Camielli V, Greisen G, et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome—2016 Update[J]. Neonatology, 2017, 111(2): 107- 125.

　　[2] Walsh BK, Daigle B, DiBlasi RM, et al. AARC Clinical Practice Guideline. Surfactant replacement therapy: 2013[J]. Respir Care, 2013, 58(2): 367-375.

　　[3] Polin RA, Carlo WA, Committee on Fetus and Newborn, et al. Surfactant replacement therapy for preterm and term neonates with respiratory distress[J]. Pediatrics, 2014, 133(1): 156-163.

　　[4] 中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會 , 《中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志》編輯委員會 . 早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征早期防治專家共識 [J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志 , 2017, 20(8): 557-559.

　　[5] 董聲煥 , 孫眉月 , 寇同欣，等 . 肺表面活性劑(珂立蘇)治療新生兒呼吸窘迫綜合征多中心臨床試驗 [J]. 中國小兒急救醫(yī)學(xué) , 2009, 16(2): 120-124.

　　[6] 李文斌 , 夏世文 , 王琳 , 等 . 注射用牛肺表面活性物質(zhì)防治新生兒呼吸窘迫綜合征多中心調(diào)查 [J]. 中華實用兒科臨床雜志 , 2013, 28(14): 1061-1064.

　　[7] 石云 , 楊娜 , 劉敬 , 等 . 國產(chǎn)肺表面活性物質(zhì)珂立蘇治療足月新生兒呼吸窘迫綜合征臨床療效評價 [J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 , 2011, 13(6): 9-12.

　　[8] 劉敬 , 李靜雅 , 韓濤 , 等 . 珂立蘇治療足月新生兒呼吸窘迫綜合征臨床研究 [J]. 中國小兒急救醫(yī)學(xué) , 2014, 21(5): 259- 262.

　　[9] 劉曉梅 . 肺表面活性物質(zhì)在新生兒重癥肺炎治療中的應(yīng)用 [J]. 中國衛(wèi)生標準管理 , 2017, 8(24): 47-48.

　　[10] 馬麗娜 . 肺表面活性物質(zhì)在新生兒重癥肺炎治療中的應(yīng)用價值 [J]. 航空航天醫(yī)學(xué)雜志 , 2017, 28(5): 553-555.

　　[11] 郭艷梅 , 劉翠青 . 河北省兒童醫(yī)院新生兒呼吸衰竭的臨床流行病學(xué)特點 [J]. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志 , 2012, 15(11): 670-675.

　　[12] 饒懿 . 7 970 例新生兒住院病例分析 [J]. 中國病案 , 2012, 13(5): 71-73.

　　[13] 趙鴻 , 金真菊 . 1 509 例新生兒死亡因素分析 [J]. 中國婦幼健康研究 , 2009, 20(6): 686-688.

　　[14] Facco M, Nespeca M, Simonato M, et al. In vivo effect of pneumonia on surfactant disaturated-phosphatidylcholine kinetics in newborn infants[J]. PLoS One, 2014, 9(12): e93612.

　　[15] 李熙鴻 . 兒童重癥肺炎診斷標準的優(yōu)缺點 [J]. 中華實用兒科臨床雜志 , 2017, 32(6): 408-411.

　　[16] 肖甜甜 , 金梅 , 巨容，等 . 床旁肺部超聲在新生兒肺炎中的診斷價值 [J]. 中國當(dāng)代兒科雜志 , 2018, 20(6): 444-448.

　　[17] Liu J, Liu F, Liu Y, et al. Lung ultrasonography for the diagnosis of severe neonatal pneumonia[J]. Chest, 2014, 146 (2): 383-388.

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